FARMACOLOGIA   IECA

2.1.   ISTORIC

         

Primii inhibitori ai enzimei de conversie ai angiotensinei (IECA) au fost izolati din veninul de sarpe de catre Ferreira si col.(1970) si independent de Ondetti si col. (1971). Din punct de vedere biochimic erau peptide cu 5  pana la 9 resturi de aminoacizi, cu o actiune specifica de inhibare a conversiei angiotensinei I si de potentare a bradikininei. In 1974, Gavras a demonstrat ca nonapeptidul teprotide (SQ 20881), era cel mai puternic si cel mai stabil dintre acesti inhibitori si cel mai eficient medicament pentru tratamentul hipertensiunii arteriale (HTA) la om. Deoarece acest peptid inhibitor nu era activ pe cale orala ci doar in administrare intravenoasa (iv), el nu a putut fi introdus in tratamentul cronic al HTA.

          In 1977, colectivele conduse Cushman si Ondetti au reusit sa sintetizeze primul IECA activ pe cale orala: captoprilul. De atunci si pana  in prezent  au fost sintetizati cel putin 16 blocanti ai enzimei de conversie.

         

2.2.   BAZELE  FIZIOLOGICE  SI  FIZIOPATOLOGICE              ALE  TERAPIEI CU  BLOCANTI  AI  ENZIMEI  DE  CONVERSIE

Sistemul renina - angiotensina - aldosteron (SRAA)

Clasic, activitatea SRAA este determinata de rata eliberarii in circulatie a reninei. Renina este o enzima proteolitica eliberata sub forma unui peptid precursor -prorenina- de catre celulele aparatului juxtaglomerular in arteriola glomerulara aferenta ca raspuns la o serie de stimuli:

¨     scaderea presiunii de perfuzie renala (in ischemie sau hipotensiune arteriala)

¨     cresterea activitatii sistemului nervos simpatic (in special a activitatii adrenergice)

¨     scaderea reabsorbtiei sodiului la nivelul tubului distal ca urmare a unei diete hiposodate sau a terapiei diuretice (feed-back tubuloglomerular).

Prorenina ajunsa in circulatie este activata si transformata in renina, o enzima care produce conversia angiotensinului circulant, de origine hepatica, intr-un decapeptid: angiotensina I. Sinteza si eliberarea hepatica a angiotensinogenului este intensificata in condtiile cresterii reactantilor de faza acuta (procese infectioase sau inflamatorii). Angiotensina I este metabolizata mai departe sub actiunea enzimei de conversie in angiotensina II, care exercita o actiune de inhibare directa prin feed-back negativ asupra secretiei de renina. Pe langa acestea, retentia de sodiu secundara nivelului crescut de aldosteron indus in angiotensina II inhiba de asemenea renina.

Ischemia renala (modelul Goldblatt) initiaza eliberarea reninei din celulele aparatului juxtaglomerular. Formarea angiotensinei II:

1.     determina constrictia arteriolei eferente pentru a mentine presiunea intraglomerulara si filtrarea;

2.     stimuleaza sinteza si eliberarea aldosteronului de catre corticosuprarenala si prin el retentia de sodiu;

3.     determina vasoconstrictie periferica. Presiunea de perfuzie renala creste fluxul sanguin renal.

Enzima de conversie a angiotensinei (angiotensin converting enzym-ace) este o metaloproteaza cu doua grupari de zinc dintre care una este implicata in interactiunea cu angiotensina II sau cu IECA . Ea se gaseste in principal in endoteliul vascular al plamanilor, in plasma, dar si la nivelul membranei celulare endoteliale vasculare in general (inclusiv in arterele coronare). Este relativ nespecifica in sensul ca, ca pe langa actiunea de conversie a angiotensinei I in angiotensina II, functioneaza si cu rol de kininaza II, in metabolismul bradikininei (inactiveaza bradikinina). Ca urmare, inhibarea enzimei de conversie are efecte vasodilatator atat prin scaderea formarii angiotensinei II, cat si prin cresterea concentratiei de bradikinina.

Sistemul de kaicreina-kinina si bradikinina.

Bradikinina, un nonapeptid despre care initial se stia doar ca determina contractii lente ale intestinului (bradi-lent, kinin-miscare), actioneaza asupra receptorilor bradikininici din endoteliul vascular, determinand eliberarea a doua vasodialtatoare. In primul rand creste formarea monoxidului de azot, iar in al doilea rand creste conversia acidului arahidonic in protaglandine vasodilatatoare (prostaciclina si PGE). Se pare ca bradikinina se formeaza local si care are pe de o parte efecte vasodialatatoare, iar pe  de alta parte,  de protectie endoteliala. Acest ultim efect se datoreaza formarii monoxidului de azot si prostaciclinei, ambele antiagregante plachetare.

Bradikinina este inactivata de 2 kininaze I si II, ulitma fiind identica cu enzima de conversie. De aceea, IECA determina acumularea locala de bradikinina cu proprietati vasodilatatoare majore si deci efect hipotensor sporit. S-a pus problema daca efectul IECA de limitare a hipertrofiei ventricualre nu este partial realizat prin implicarea bradikininei. Subiectul este controversat; un argument il consitutie observatia ca  blocarea directa a receptorului AT II ( care nu implica fomarea de bradikinina ) induce d 656i84g e asemenea regresia hipertrofiei ventriculare. ECA inhiba cresterea sintezei locale si la nivelul rinichiului de bradikinina, ceea ce stimuleaza sinteza prostaglandinelor vasodilatatoare. Indometacina inhiba sinteza prostaglandinelor si reduce partial efectul hipotensor al IECA. De aceea in cursul tratamentului IC, administrarea concomitenta a indometacinei sau de doze mari de aspirina pot diminua efectul IECA.

Angiotensina II (AT II ) actioneaza asupra unor receptori specifici, prezenti la nivelul mai multor tipuri de celule din diferite organe. Ca urmare, efectele ei sunt larg raspandite si multiple. Printre efectele principale ale AT II se numara:

¨     cresterea rezistentei vasculare sistemice si a TA

¨     retentia de sodiu prin actiune directa intrarenala si indirecta, prin cresterea sintezei si eliberari aldosteronului la nivelul zonei glomerulare a corticosuprarenalei

¨     eliberarea noradreanlinei in spatiul sinaptic.

Receptorii AT II

Au fost descrise 2 clase de receptori pentru AT II: ATsi AT. Amandoua leaga AT II cu afiniate aproximaiv egala si sunt larg distribuite in tesuturi.                    Receptorii AT sunt proteine membranare lincate cu o proteina ce fixeaza GTP. Au 7 domenii transmembranare care leaga losartanul, un derivat de difenilimidazol. Stimularea AT duce la cresterea calciului citosolic prin doua mecanisme: formarea IP si stimularea directa a canalelor de calciu mediata printr-o proteina G.

Rceptorii ATau la randul lor 7 domenii transmembranare, insa doar 33% din aminoacizi sunt comuni cu cei ai receptorilor AT. Semnalele intracelulare initaite de legarea AT II de acesti receptori, nu sunt clare. In perioada embrionara si neonatala receptorii ATsunt exprimati abundent in anumite tesuturi pentru ca ulterior,  numarul lor sa scada.

Atat receptorii ATcat si ATsunt exprimati de miocardul uman normal, insa intr-un numar relativ redus. Raportul receptoirlor AT/ATin miocardul uman normal este de 2/1. In miocardul bolnav sau cu IC in stadiul terminal, numarul receptorilor ATscade la mai putin de 50% dar raportul AT/ATse pastreaza.

Receptorii AT II cuplati cu sistemul IP produc un semnal care pare a avea un efect inotrop pozitiv variabil. Activarea proteinkinazei C se considera a fi un semnal de crestere doarece produce exprimare de protooncogene.

Exista mai multe SRAA locale si tisulare distribuite in vascularizatia si celulele parenchimului majoritatii, daca nu tuturor organelor. AT II eliberata local actioneaza asupra peretelui vascular ca un peptid semnalizator prin mecanism paracrin. Ea detrermina atat proliferarea cat si contractia celulelor musculare netede ale vaselor. In rinichi ca si in alte organe asociate clasic cu SRAA (ex. renina, angiotensinogen, enzima de conversie), ceea ce sugereaza ca activitatea AT II din interiorul fiecaruia dintre organe e determinata in cea mai mare parte, daca nu in totalitate, de sinteza, activarea si eliberarea sa locala.

Actiunile cardiovasculare ale angiotensinei

Studiile ample care au documentat eficienta clinica a IECA au evidentiat urmatoarele:

¨     nu sunt antagonosti selectivi ai SRAA

¨     ameliorarea supravietuirii dupa infarct miocardic si la pacientii cu insuficinta miocardica simptomatica este indepenta de efectele antihipertensive ale acestor agenti.

Studiile efectuate cu alti vasodilatatori care au determinat scaderi  aproximativ egale ale TA n-au influentat mortalitatea acestor pacienti, ceea ce sugereaza mecanisme de actiune suplimentare. Ca urmare atentia s-a indreptat spre efectele directe si indirecte asupra vascularizatiei remodelarii si energiei miocardice.

Actiunile AT II asupra vascualarizatiei

¨     actiune vasoconstrictoare directa pe musculatura neteda vasculara

¨     creste activitatea sistemului nervos simpatic prin: blocarea recuperarii noradreanalinei si facilitarea eliberarii ei la nivelul terminatiilor adrenergice ale neuronilor, activarea centrala, facilitarea transmisiei ganglionare. Mai mult,   AT II amplifica constrictia realizata prin stimularea receptorilor 1adrenergici. Astfel se explica efectele antiadrenergice ale IECA.

¨     are efecte proliferative. AT II induce in musculatura neteda vasculara replicarea AND-ului si proliferarea acestor celule. Aceasta actiune este  mediata in parte de expresia crescuta de factori de crestere peptidici, care la randul lor actioneaza ca semnale proliferative aditionale. Pe de alta parte studiile clinice au demonstrat efectele antiproliferative ale IECA.

¨     are o actiune aterogena. Studiile clinice au demonstrat efectele  antiaterogene ale IECA

¨     are o actiune protrombotica, iar studiile in vitro si experintele pe animale au demonstrat efectele antitrombotice ale IECA. AT II creste direct sinteza si eliberarea inhibitorului 1 al activatorului plasmogenului (PAI 1-plasminogen activator inhibitor 1), ce inhiba peptidele fibrinolitice endogene ca de exmplu activatorul tisular al plasminogenului (TPA). Aceste actiuni trombotice, fibrinolitice si vasoactive ale AT II, asociate la posibile efecte aterogene, sugereaza ca efectele renina-angiotensina vasculare locale joaca un rol in "activarea" placilor arterosclerotice, in ruptura si tromboza lor ulterioara.

    Actiunea AT II asupra miocardului

·        AT II are un efect inotrop pozitiv demonstrat cu ani in urma pe fascicule izolate de muschi cardiac. Nu se stie insa daca acest efect este relevant pentru fiziologia umana, cu atat mai mult cu cat s-au descris efecte inotrop negative ale IECA si nici ale antagonistilor receptorilor AT.

·        AT II eliberata de un SRA local activat ar putea avea un rol in medierea compliantei ventriculare. Studiile clinice (Friederich si colab.) asupra pacientilor cu stenoza aortica si hipertroffie ventriculara stanga, tratati cu IECA (perfuzie selectiva intracoronariana de enalaprilat) au demonstrat modificarea relatiei presiune/volum cu deplasarea in jos si la  dreapta a portiunii de umplere telediastolica a curbei. Desi exista si alte explicatii posibile (de exemplu actiunea vasodilatatoare coronariana cu reducerea ischemiei), aceste date sugereaza ca IECA au actiune lusitrop pozitiva, adica in ameliorarea performantei diastolice.  

·        In vitro, AT II induce activarea unor cai de semnalizare intracelulare care duc la proliferarea fibroblastelor izolate din muschiul cardiac. Acest efect l-ar putea avea si in vivo prin potentarea activitatii sistemului nervos simpatic si a eliberarii de noradrenalina, care se stie ca induce proliferarea miocitelor in vivo prin actiune asupra receptorilor  adrenergici.

Aceste actiuni ale AT II, la care se adauga proprietatile ei vasoconstrictoare arteriale si venoase, contribuie la remodelarea muschiului ventricular post IM. Activarea SRAA intracardiac are un rol important in initierea cresterii ventriculare compensatorii si in remodelare, modificari daunatoare ulterior deoarece afecteaza supravietuirea. IECA au pe langa efectul de inhibare a SRAA intracardiac si un efect vasodilatator care duce la scaderea presiunilor intracavitare, a wall stressului si implicit a necesarului de oxigen. In plus inhiba eliberarea de aldosteron prin diminuarea AT II, ceea ce duce la scaderea volumului intravascular si a presarcinii, si actiune directa de de limitare a extinderii a depozitului interstitial de colagen din inima. De asemenea s-a demonstrat ca IECA scad activitatea sistemului nervos simpatic si cresc tonusul parasimpatic, fapt care ar putea conduce la reducerea instabilitatii electrice postIM sau a cordului miopatic. In plus, efectele vagomimetice ale IECA explica posibilitatea vasodilatatiei fara tahicardie asociata.

Actiunea combinata antiadrenergica si vagomimetica a IECA, la care se adauga o mai buna retinere a potasiului (ca rezultat al inhibarii aldosteronului) ar putea contribui la efectele antiasmatice ale IECA si la reducerea mortii subite in IC.

Actiunile renale ale AT II si ale antagonistilor sistemului renina-angiotensina.

Efectele farmacologice benefice ale IECA asupra homeostaziei sodiului la pacientii cu IC, sunt derivate din rolul important  pe care il are AT II in reglarea hemodinamicii intrarenale prin vasoconstrictia arterolei eferente.

AT II induce si eliberarea de aldosteron din corticosuprarenala si prin aceasta faciliteaza reabsorbtia de sodiu in portiunea distala a nefronului. Ca urmare, la pacientii cu IC, IECA au in plus fata de celelalte vasodilatatoare calitatea de a potenta actiunea diureticelor. De asemenea reduc pierderile de potasiu si reabsorbtia apei, in special in combinatie cu un diuretic de ansa. Totodata, prinblocarea metabolismului intrarenal al bradikininei, IECA cresc nivelele locale ale acesteia si faciliteaza astfel pierderea de apa si de sare. Desi antagonisti SRAA au multe avantaje fata de alte clase de vasodilatatoare, acest tip de medicamente limiteaza abilitatea rinichiului de a-si autoregla perfuzia glomerulara si de a-si mentine filtrarea glomerulara. Acest fapt prezinta o importanta deosebita la pacientii cu un debit cardiac sau o TA "de limita", la care si asa exista riscul scaderii ratei filtrarii glomerulare si consecutiv al cresterii nivelului seric al creatininei.

In studiul CONSENSUS I privind supravietuirea pacientilor cu IC severa (NYHA III si IV) tratati cu enalapril, creatinina serica a crescut cu un factor sau doi doar la 11% din cei 123 pacienti ai grupului cu enalapril si la 3% din cei cu placebo. S-a constatat o corelatie inversa intre cresterea maxima a creatininei serice si valoarea TA medii. Pacientii tratati zilnic cu doze mari de diuretice de ansa au avut un risc mai mare de crestere a creatininei serice.

Factorii asociati cu scaderea functiei renale la pacientii cu IC tratati cu un IECA (sunt prezentati in tabelul 2.1.). Majoritatea pacientilor din studiul CONSENSUS I au tolerat bine enalaprilul, iar nivelul creatininei serice a scazut la 24% din ei.

In studiul SOLVD tratament, care a cuprins pacienti cu IC simptomatica,     s-au inregistrat cresteri ale creatininei serice peste 2 mg% la 11% dintre pacientii tratati cu enalapril si la 8% din cei cu placebo.

In studiul italian GISSI III privind supravietuirea in IM, riscul disfunctiei renale la 6 saptamani de la internare si tratament cu lizinopril, a fost mai mic, dar semnificativ crescut (6% pentru lizinopril comparativ cu 0,3% in lotul de control) daca functia renala a fost normala la intrarea in studiu.

Tab.2.1. Functia renala in IC congestiva tratata cu IECA

Factorii care favorizeaza deteriorarea functiei renale:

Þ   Depletia de sodiu sau perfuzia renala scazuta (documentate)

·                    doze mari de diuretice

·                    cresterea raportului uree / creatinina

·                    TA medie mai mica de 80 mmHg

Þ   Activarea neuroumorala maximala (documentata)

·                    prezenta hiponatremiei secundare activarii arginin-vasopresinei

Þ   Intreruperea mecanismelor de contrareglare

·                    coadministrarea de inhibitori ai prostaglandinelor

·                    prezenta disfunctiei adrenergice (exemplu in diabetul zaharat).

Factorii care favorizeaza imbunatatirea functiei renale:

Þ   Mentinerea balantei sodiului

·                    reducerea dozelor de diuretice

·                    cresterea aportului de sodiu

·                    TA medie mai mare de 80 mmHg

Þ   Activarea neuroumorala minima

Þ   Mecanisme de contrareglare intacte.

Cresterea ceatininei serice nu impune insa intotdeauna intreruperea tratamentului cu IECA daca nu se insoteste de simptome sau de scaderea excretiei renale de sodiu. In cazul in care creatinina depaseste dublul valorilor normale, IECA va fi utilizat intr-un dozaj redus sau va fi inlocuit cu un vasodilatator din alta clasa.

Cu toate acestea, antagonistii SRAA se utilizeaza in tratamentul pacientilor cu IR. Rata de progresie a IR poate fi redusa printr-un control atent al TA si prin utilizarea de antagonisti ai SRAA. Aceasta deoarece IECA s-au dovedit a avea efecte superioare altor clase de agenti AHT, cu posibila exceptie a blocantilor canalelor  de calciu.

Actiunea AT II asupra corticosuprarenalei

Angiotensina II stimuleaza celulele corticosuprarenale, determinand eliberarea aldosteronului, cu rol de retinere a sodiului. Cu toate acestea tratamentul prelungit cu IECA nu blocheaza in intregime sinteza aldosteronului, de aceea se studiaza asocierea unor doze mici de spironolactona (12,5-25 mg/zi).

2.3.   FARMACOCINETICA

          Farmacocinetica este partea farmacologiei care evalueaza modificarile cantitative si calitative pe care le sufera in timp substanta medicamentoasa si/sau metabolitii sai in functie de doza si calea de administrare, in procesele de absorbtie, distributie, biotransformare si eliminare.

1. Un parametru farmacocinetic important este biodisponibilitatea, care exprima proportia din cantitatea de medicament administrata disponibila pentru actiune. Biodisponibilitatea se determina pe baza relatiei:

                       

si reprezinta  fractiunea de medicament administrat (pe cale orala), care ajunge in sange (Cp.o. si Cp.iv. reprezinta concentratiile plasmatice dupa administrare orala, respectiv intravenoasa a aceleiasi doze). 

          Penru IECA, biodisponibilitatea dupa administrarea orala este cuprinsa intre 25% si 80% (dupa compus), in functie de importanta efectului de  prim pasaj hepatic. Captoprilul, administrat oral este  repede absorbit si are  o biodiosponibilitate de 65% (30-40% in prezenta alimentelor), iar enalaprilul de 40%, nemodificat de alimente.

          Biodisponibilitatea difera de la un preparat la altul, fiind crescuta in cazul captoprilului, perindoprilului, ramiprilului si trandolaprilului.

          Administatrea impreuna cu alimentele scade biodisponibiltatea captoprilului si perindoprilului, iar in cazul quinaprilului creste timpul necesar atingerii concentratiei plasmatice maxime cu aproximativ 30 minute. Restul preparatelor nu interactioneaza cu alimentele. Indiferent daca este administrat cu alimente sau nu, captoprilul are acelasi efect asupra reninei plasmatice, aldosteronului, activitatii enzimei de conversie a angiotensinei I, precum si asupra controlului TA.

2. Absorbtia medicamentelor se realizeaza prin traversarea membranelor biologice si reprezinta un proces cheie, limitant pentru intreg ciclul famacocinetic.

          Substantele medicamentoase liposolubile si cele putin ionizate se absorb partial inca din stomac.  Sediul principal al absorbtiei, dupa administrarea orala, este  intestinul. Absorbtia este favorizata prin suprafata mare, vascularizatia bogata, pH-ul in jurul valorii neutre, prezenta unor sisteme solubilizante si a unor mecanisme  transportoare specifice. 

          IECA se absorb foarte bine in intestin. Pentru captopril si perindopril absorbtia este diminuata de catre alimente.

          3. Legarea de proteinele plasmatice influenteaza distributia medicamentelor in organism. Forma legata nu poate difuza in tesuturi si nu poate fi eliminata renal.

          Medicamentele se leaga de proteinele plasmatice in anumite proportii.

          Fixarea se caracterizeaza prin doi parametrii: afinitatea si procentul de fixare. Afinitatea () este raportul dintre constanta vitezei de asociere si constanta vitezei de disociere a complexului medicament-proteina:

                  

                                     

                                         

          Procentul de fixare reprezinta raportul dintre fractiunea legata si cantitatea totala de medicament din sange

          Fixarea de proteinele plasmatice este minora (cu exceptia benazeprilatului -forma activa- care se leaga de proteine in proportie de peste 90%). Concentratia plasmatica maxima se realizeaza dupa o ora pentru compusii activi ca atare; in cazul prodrogurilor concentratia plasmatica maxima de compus activ se obtine  dupa circa 4 ore. Concentratia plasmatica nu este in deplina corelatie cu intesitatea si durata efectului terapeutic, acestea depinzand mai mult de disponibilitate si afinitatea pentru enzima de conversie. Difuzarea tisulara a IECA este larga (cu exceptia sistemului nervos central). Accesul IECA in creier, prin traversarea barierei hemato-encefalice, este legat de liposolubitatea medicamentului. Nu se cunosc implicatiile clinice ale acestui fapt.

          4. Volumul de distributie (Vd) este un parametru farmacocinetic care caracterizeaza distributia medicamentelor in organism. Acest volum se calculeaza tinand seama de doza administrata si de concentratia plasmatica,

dupa relatia:

                              

in care D reprezinta doza administrata pe cale intravenoasa (exprimata in mg), iar  reprezinta concentratia plasmatica initiala (exprimata in mg/l). Cand valoarea Vd este in jur de 3 litri (0,04 l/Kg) ceea ce corespunde aproximativ celor 3 litri de plasma, distributia s-a facut in lichidul vascular; valori in jur de 12 litri (0,17 l/Kg) indica o distributie extracelulara, iar valori in jur de 41 litri (0,58 l/Kg) indica distributia in toata apa din organism. Legarea de proteine (plasmatice, tisulare), depozitarea preferentiala la nivelul anumitor tesuturi, liposolubilitatea, valoarea pKa complica uneori interpretarea. Cunoasterea volumului de distributie are importanta clinica pentru aprecierea cantitatii de medicament din organism, pe baza nivelurilor plasmatice determinate.

          Timpul de instalare al efectului: captoprilul si lizinoprilul sunt active  ca atare, iar ceilalti IECA  actioneaza prin formarea de metaboliti activi, care constau in forma esterificata a moleculei (care se absoarbe mai bine). In ficat si in alte tesuturi esterul este hidrolizat, rezultand o forma diacid, activa biologic. Acest fapt explica de ce timpul de instalare al efectului este  mai scurt al captopril (0,5h) fata de ceilalti compusi (1-2h). De acest lucru trebuie sa se tina seama cand se administreaza primele doze.

          Existand riscul hipotensiunii simptomatice de prima doza, masurarea TA in clino- si ortostatism trebuie sa se faca dupa instalarea efectului.

          Toti IECA sunt lipofili, ceea ce determina o buna patrundere tisulara, respectiv este  important pentru inhibarea enzimei de conversiei. Lipofilia este mare in deosebi pentru compusii de ultima generatie - de exemplu quinaprilat, trandolaprilat (denumirea formelor dezesterificate), care sunt foarte activi.

          5. Clearence-ul (Cl) este un parametru farmacocinetic primar, care caracterizeaza epurarea. Acesta defineste viteza epurarii (V), raportata la concentratia medicamentului in lichidele biologice (C):

Cl=

  Clearence-ul plasmatic () al unui medicament reprezinta volumul (ml sau l) epurat de medicament in unitatea de timp (minut sau ora), raportat la greutatea corporala.

          La pacientii cu insuficienta renala, clearence-ul IECA scade direct proportional cu severitatea disfunctiei renale.

IECA se elimina in majoritate renal. In insuficienta renala si la varstnici, riscul de acumulare este mare -suprafata de sub curba concentratie plasmatica/timp creste cu 30 % pentru benzapril, cu 100% pentru enalapril si perindopril si cu peste 100% pentru lizinopril. Aceasta obliga la scaderea dozelor si prudenta.

6. Timpul de injumatatire () este un alt parametru farmacocinetic care caracterizeaza epurarea. El este timpul necesar scaderii la jumatate  al concentratiei de medicament in plasma. El este un parametru farmacocinetic primar, deoarece depinde atat de volumul de distributie cat si de procesul de epurare. El este direct proportional cu volumul de distributie si invers proportional cu clearence-ul plasmatic si se exprima prin relatiile:

   sau 

in care Vd -volumul aparent de distributie, Cl -clearence-ul, Ke -constanta de epurare (proprie fiecarui medicament).

          Cunoasterea timpului de injumatatire  este necesara pentru aprecierea timpului in care, in conditiile administrarii repetate, se realizeaza o concentratie constanta in platou, prin acumularea treptata a medicamentului (in situatia in care epurarea decurge dupa o cinetica de ordinul I). De asemeanea permite aprecierea timpului in care concentratia plasmatica scade catre valoarea 0, atunci cand se opreste administarea medicamentului.  Timpul de injumatatire este util pentru stabilirea dozelor si intervalului intre doze.

          Folosirea timpului de injumatatire, ca indicator al distributiei si epurarii in diferite stari patologice, nu este avantajoasa deoareca boala poate modifica in mod diferit volumul aparent de distributie si clearence-ul plasmatic, paramatrii farmacocinetici de care depinde timpul de injumatatire.

          Diferentele intre timpurile de injumatatire plasmatice si de inactivare impun diferente in ritmul de administrare. Astfel, captoprilul se administreaza in trei doze pe zi; enalaprilul, quinaprilul si ramiprilul in doua doze pe zi; iar lizinoprilul, perindoprilul si trandolaprilul in o doza pe zi. La pacientii cu un grad de insuficienta renala (IR), captoprilul se administreaza in doua doze, iar enalaprilul in o doza pe zi.

          In ciuda timpului mare de injumatatire, ramiprilul si perindoprilul nu se acumuleaza in organism dupa doze administrate zilnic (chiar doze mari). In schimb, enalaprilul si trandolaprilul se pot acumula in caz de IR.

          La pacientii cu functie renala normala, parametrii faramacocinatici ai captoprilului si trandolaprilului nu sunt alterati cu virsta, nefiind necesara modificarea dozelor. In cazul lizinoprilului si perindoprilului, odata cu ina­intarea in varsta trebuie scazuta doza de medicament (cu varsta creste conver­sia perindoprilului in perindoprilat, crescand nivelul preparatului activ).

          Toti IECA au posibilitatea de a trece in laptele matern si transplacentar si de la mama la fat.

          7. Calea predominanta de eliminare a IECA este renela cu exceptia trandolaprilului si fozinoprilului, care se elimina si prin bila. Trandolaprilul se elimina doar 1/3 prin urina si 2/3 prin fecale. Prin materii fecale se mai excreta mici cantitati de captopril (15,6%), quinapril (37%) si enalapril.

O parte din ramipril si din metabolitii sai se elimina si prin bila, ceea ce ii creste si rata de absorbtie.

Unii IECA, precum captoprilul si lizinoprilul, sunt excretati nemodificati. Enalaprilul si perindoprilul sunt eliminati sub forma de metaboliti activi (enalaprilat respectiv perindoprilat), iar ramiprilul se eli­mina atat sub forna de metaboliti activi (ramiprilat) cat si inactivi (ramipril- diketopiperazina).

 Captoprilul (captopril, novo-captopril, alkadil, capoten, captolane, farcopril, hypotensor, kapril, katopil, lopirin, lopril, miniten, rilcapton, tensiomin ) cuprinde in molecula L-prolina (ca si majoritatea IECA) si o grupare sulfhidril (care a fost asociata, probabil in mod eronat, cu o frecventa mai mare a reactiilor adverse).

Este activ ca atare, iar produsii sai de metabolizare sunt de asemenea activi. Ca prim medicament cu catiune de blocare a enzimei de conversie, a fost larg utilizat, dar dupa entuziasmul initial s-au nascut temeri legate de efectele sale secundare (pirderea gustului, afectarea renala, neutropenia etc) considerate semnificative si serioase. Ulterior s-a dovedit ca acestea sunt destul de rare si ca pot fi in mare masura evitate prin monitorizare si dozare adecvata. Captoprilul este actualmente acceptat in Europa si-n SUA, pentru tratamentul HTA.

Proprietati farmacologice. Administrat oral, este repede absorbit si are o biodisponibilitate de 65% (30- 40% in prezenta alimentelor). Se absoarbe rapid si relativ bine la nivelul stomacului, este metabolizat la nivelul ficatului si rinichiului si dupa un timp de injumatatire de 4-6 ore este eliminat pe cale renala. O doza de 20 mg administrata oral la voluntari sanatosi blocheaza raspunsul presor la angiotensina I exogena in decurs de 15 minute pe durata a 2 ore. In HTA timpul de injumatatire biologic este destul de lung, astfel incat permite utilizarea sa in doua doze zilnice. Realizeaza nivelul plasmatic maxim (800 ng/ml pentru o doza de 100 mg) dupa cca. o ora. Concentratia plasmatica necesara inhibarii complete a enzimei de conversie este de 50 ng/ml. Volumul aparent de distributie este de 0,81 litri/kg. Este metabolizat formand un dimer disulfhidic si alte disulfuri cu compusi tiolici endogeni.Cleareace-ul este de 12ml/minut si kg, iar timpul de injumatatire creste la 20-40 de ore (pentru un clearence al creatininei mai mic de 20 ml/minut). Captoprilul se elimina in principal prin urina ca metaboliti si 38% neschimbat.

Indicatii si doze. Captoprilul se administreza oral inainte de mese.

  Hipertensiunea arteriala necesita o doza medie zilnica de 25-50 mg per os  de 2 ori pe zi.  Utilizarea conventionala prevede 2-3 doze zilnice. Dat fiind riscul posibil de hipotensiune dupa prima doza, cu atat mai mare cu cat nivelele reninei sunt mai crescute (restrictia de sare severa asociata cu terapie diuretica energica, stenoza de artera renala) se recomanda ca doza initiala sa fie mica 6,25-12,5 mg. Ulterior doza se mareste progresiv pana la un maxim de 150mg. Captoprilul poate fi utilizat si in urgenta hipertensiva si sublingual, situatie in care efectul lui se instaleaza in aproximativ 15 min.; este insa necesara excluderea prealabila a contraindicatiilor renale. Atunci cand presiunea arteriala nu  este controlata sau in formele severe de HT, doza necesara poate fi de 100 mg, temporar chiar 150 mg/zi (in 3 prize). Cresterea dozelor se face  treptat, la intervale de 2 saptamani, in functie de valorile tensionale. In conditiile de depletie sodica marcata, hipovolemie, sub tratament diuretic sau la hipertensivi cu hiperreninemie este recomandabil ca tratamentul sa fie inceput cu doze mici de 6,25 mg sau 12,5 mg/zi.

 Insuficienta cardiaca necesita in mod uzual doze cuprinse intre 20-150 mg/zi, care se impart in 2-3 doze zilnice. Pentru aevita hipotensiunea initiala se recomanda intreruperea diureticului cu 24-48 de ore inainte si adminiostratrea unei doze test de 6,25 mg cu supravegherea pacientului timp de 2-3 ore. Apoi doza se mareste progresiv (12,5 mg 3) pina la 50 mg 3 daca este necesar.           

La bolnavii cu IR se incepe de asemenea cu doze mici, iar doza pentru o zi nu trebuie sa depaseasca 75 mg pentru un clearance al creatininei de 10-20 ml/min. si 37,5 mg pentru un clearance sub 10 ml/min. Bollile renale cu exceptia stenozei de artera renala( mai ales bilaterala) nu contraindica tratamentul cu captopril dar in conditiile unei IR cu creatininemia >=3mg% se impune reducerea dozei cu 50-75% si administrarea ei intr-o singura priza zilnica.

Nefropatia diabetica raspunde bine la tratamentul cu captopril in sensul ca se amelioreaza proteinuria si se intirzie semnificativ decesul, tranplantul sau dializa.

Disfunctia ventriculara stanga postinfarct cu FE=<40% la care captoprilul combate IC manifesta.

Profilaxia recurentei IM si  temporizarea procedurilor de revascularizare coronariana.

Toleranta la nitrati se pare ca se amelioreaza dupa tratamentul cu captopril, posibil gratie gruparii SH protective a acestuia. In plus, captoprilul poate potenta efectele antianginoase a isosorbiddinitratului.

In poliartrita reumatoida captoprilul pare a exercita gratie gruparii sulfhidril un modest efect antiaritmic.

Contraindicatiile includ:

¨     stenoza uni-sau bilaterala de artera renala

¨     bolile renale imunologice-in special bolile vasculare de colagen

¨     IR severa (creatinina serica.=3mg% sau >=300mmol/l) contraindicatia usor de depasit prin reducerea cu 50-75% a dozei uzuale

¨     hTA sistemica

¨     sarcina

¨     asocierea cu medicamente care pto altera functia imuna ca: procainamida, hidralazina, probenecid -containdicatie relativa.

Reactiile adverse sunt cele caracteristice grupei, dar frecventa este comparativ mare: tusea 0,5-2%, eruptiile cutanate 4-7%, disgeuzia 2-4%, proteinuria 1%, IR 0,2% si edemul angioneurotic 0,1%; hipotensiunea excesiva survine rareori, dar are o frecventa mare la persoanele cu depletie de sare si apa; neutropenia/agranulocitoza sunt rare (0,1-0,2%), dar in prezenta factorilor de risc precum colagenoze si IR frecventa creste (3-4%).

Pentru a evita o serie de fecte secundare, se impune ca inainte de instiuirea tratamentului cu captopril sa se excluda:

¨     stenoza uni-sau bilaterala de artera renala

¨     afectarea renala printr-o boala de colagen

¨     mediactia imunosupresiva si cea care modifica sistemul imun-steroizii, hidralzina

¨     pacientii cu istoric de boala hematologica cu neutropenie sau trombocitopenie preexistenta

¨     hipotensiunea

Fig. structurile chimice ale captoprilului si enalaprilului

            CH             CH    NH    CH     C   N                 

                                                    O

                      COOR        CH                COOH      

Enalapril

         

Enalapril  R= -CH   Enalpril R= -H

          Enalaprilul (enalapril, enap, enapril, megapress, pres, ednyt, maleate, enarenal, virfen, renitec, reniten, vasotec, xanef ) este un IECA care se comporta ca prodrog, fiind activat in organism prin hidroliza.

Proprietati farmacologice. Administrat oral are o biodisponibilitate de 40-60%, nemodificata de alimente. Este dezesterificat in ficat, formand enalaprilat activ. Concentratia plasmatica maxima de enalapril se realizeaza dupa 1-2 ore de la administrare, iar cea de enalaprilat dupa aproape 4-5 ore. Timpul de injumatatire este de 4-5 ore in HTA si 7-8 ore in IC pentru enalapril si de 3,88 ore pentru enalaprilat; la administrare repetata, in conditiile realizarii starii de echilibru, timpul de injumatatire este de 11 ore. O doza orala de 10 mg enalapril are efect  de inhibare semnificativa a enzimei de conversie timp de 19 ore. In HTA si IC raspunsul hipotensiv maximal apare la 4-6 ore de la administrarea orala si poate determina deprimarea functiei renale. Efectele maxime asupra indexului cardiac si a altor parametri hemodinamici, apar precoce dupa aproximativ 1-2 ore si sunt sustinute cel putin 12 ore. In bolile hepatice severe se impun doze mai mari de enalapril deoarece este afectata conversia enalaprilului in enalaprilat. Excretia se face in proportie de 61%renal, 18% ca enalapril si 43% ca enalaprilat; prin scaun se elimina in proportie de 33%, ca enalapril 6% si ca enalaprilat 27%.

          Indicatii si doze.

          HTA. In HTA dozele sunt cuprinse intre 2,5-20 mg/zi, in 1-2 administrari zilnice. Dozele mai mari de 20 mg aduc putine beneficii suplimentare. Prudent este ca tratamentul sa fie inceput cu o doza mica 2,5 mg, pentru a evita hTA mai ales cand se suspecteaza o HTA cu renina crescuta, la varstnici sau cand enalaprilul este adaugat unui diuretic.

          Disfunctia ventriculara stanga asimptomatica si IC impun doze individualizate. In mod obisnuit se incepe cu 2,5 mg x 2/zi, pentru ca progresiv dozele sa fie marite  pana la maxim 10 mg x 2/zi. Daca enalaprilul se asociaza la digoxin si diuretice se pot obtine rezultate hemodinamice bune cu o doza de 5 mg/zi.

In cazul de deficit de sare si apa sau la bolnavii sub tratament diuretic, dozele initiale trebuie sa fie mai mici, adica de 5 mg/zi. La  bolnavii cu IR (FG<30 ml/min.) se incepe, de asemenea cu doze mici (2,5-5 mg), care apoi se cresc dupa nevoie.

IMA in faza precoce- doza initiala de 1,25 mg, repetata de 3 ori la interval de 2 ore si apoi continuata cu 5 mg de 3 ori pe zi.

Tratamentul intravenos

Urgenta hipertensiva poate beneficia de forma parenterala de enalapril (enalaprilat) disponibil pentru uz i.v. Administrarea simultana de furosemid are efect aditiv asupra scaderii TA. Doza de enalapril este de 1,25 mg la fiecare 6 ore, administrata in decurs de 5 min., iar raspunsul hipotensor trebuie asteptat intr-unh interval de 15 min. La pacientii care anterior au primit diuretice si la cei cu afectare renala ssau cu risc de hipotensiune excesiva, doza trebuie injumatatita.

Efecte secundare

Tusea este cea mai obisnuita plangere, ca pentru toti IECA. Alte efecte secundare ca neutropenia, alterarea gustului, rash-ul cutanat si angioedemul sunt extrem de rare. Riscul major ca si in cazul captoprilului, este acela de hipotensiune excesiva si el poate fi eliminat prin utilizarea unor doze initiale joase.La inceputul tratamentului este importanta evaluarea functiei renale si a terapiei medicamentoase asociate. Datorita absentei gruparilor SH, enalaprilul nu are efectele toxice cu baza imunologica si nu necesita monitorizarea numarului de neutrofile si a proteinuriei- doar in cazul bolilor vasculare de colagen cu IR.

Contraindicatii: in sarcina si la hipertensivii cu stenoza uni- sau bilaterala de artera renala.  

          Enalaprilatul (enap, vasotec injections) este destinat injectarii intravenoase (absorbtia digestiva este necorespuzatoare). Se foloseste atunci cand tratamentul oral nu este posibil. Se injecteaza cate 1,25 mg (in 5 minute) la fiecare 6 ore, pe termen scurt.

2.4.   FARMACODINAMIA

          Terapeutica rationala presupune cunoasterea problemelor fundamen­tale privind efectele medicamentelor, locul si mecanismul lor de actiune.

          Efectele medicamentelor implica initial o interactiune, de ordin fizic, fizico-chimic,  cu moleculele materiei vii. Aceasta actiune primara, la nivel molecular, declanseaza un complex de procese avand drept rezultat efectul farmacodinamic global (efecte utile si efecte nedorite sau efecte adverse), adica raspunsul sistemului biologic la actiunea sistemului chimic (substanta medi­camentoasa).

          Farmacoreceptorii sunt macromolecule capabile sa lege specific substante active cu molecula relativ mica, formand cu acestea complexe care comanda anumite actiuni biologice.

          IECA, de felul captoprilului sau enalaprilului, sunt o grupa de antihipertensive care isi datoresc efectul, in principal, impiedicarii transformarii angiotensinei I in angiotensina  II (activa), ca urmare a inhibarii enzimei ce catalizeaza aceasta reactie biochimica.

          IECA administrati la hipertensivi, micsoreaza presiunea arteriala cu 15-25%, influenteaza presiunea diastolica ceva mai mult decat pe cea sisto­lica. Rezistenta periferica totala scade, fara modificarea semnificativa a frec­ventei si debitului cardiac, a presiunii pulmonare capilare si a reflexelor ve­getative circulatorii. Fluxul sanguin renal creste, filtratrea glomerulara nu este practic influentata. Fluxul sanguin cerebral este mentinut.

          IECA provoaca dilatatia arteriolelor, ceea ce determina scaderea re­zistentei periferice totale si explica diminuarea presiunii arteriale. De ase­menea cresc complianta arterelor mari, protejand vasele de traumatizarea con­secutiva hipertensiunii. Performanta inimii este ameliorata, ca urmare a scaderii rezistentei periferice si a imbunatatirii compliantei arteriale. La ni­velul rinichiului se produce dilatarea arteriolelor glomerulare, indeosebi a arteriolei postglomerulare.

          Angiotensina II este componenta a sistemului reglator renina-angiotensina-aldosteron. Renina este o enzima proteolitica care desface dintr-o proteina plasmatica, angiotensinogenul, o decapeptida, angiotensina I. Aceasta este transformata in angiotensina II, o octapeptida activa biologic,  care are proprietati vasoconstricioare si stimuleaza secretia de aldosteron.

          Angiotensina II se formeaza sub influenta enzimei de conversie, o dipeptidil carboxipeptidaza, care desface ultimii doi aminoacizi: histidina si leucina din componenta angiotensinei I. Aceasta reactie de clivare implica legatura intre sarcina negativa a unei grupari carboxil apartinand leucinei terminale din constitutia angiotesinei I si o grupare pozitiva tinand de argi­nina din constitutia enzimei de coversie. Intevine, de asemeanea, o a doua  legatura intre gruparea carboxil a antepenultimului aminoacid, fenilalanina, din compozitia angiotensinei I si un atom de zinc, apartinand enzimei.

          IECA au ca structura de baza 2-metil-propil-L-prolina. Ei se fixeaza de cele doua sedii ale locului de legare de pe proteina enzimatica printr-o grupare carboxil si printr-o alta grupare in functie de compus: sulfhidril (pentru captopril), carboxil  (pentru enalapril) sau fosfinat (pentru fozinopril). Ca urmare, enzima este blocata.

          IECA actioneaza atat asupra sistemului renina - angiotensina de tip endocrin, reprezentat de renina secretata de rinichi (zona juxta glomerulara) si de angiotensina plasmatica, cat si asupra sistemelor renina-angiotensina (SRA) tisulare sau locale, de tip autocrin sau paracrin, de la nivelul vaselor miocar­dului si altor structuri. Ca urmare a inhibarii enzimei de conversie este micsorata cantitatea de angiotensina II, respectiv diminueaza fenomenele de care aceasta este responsabila - vasoconstrictia in teritoriul arterial (directa si secundara stimularii simpaticului) si cresterea secretiei de aldosteron. In afara functiei contractile a vaselor este influentata si functia proliferativa a acestora, cu ameliorarea consecutiva a modificarilor structurale produse de hipertensiune. Minusul de  angiotensina II determina dintr-un mecanism retroaferent marirea secretiei de renina cu formarea de cantitati crescute de angiotensina I (care ramane inoperanta, deoarece nu se mai transforma in angiotensina II). Pentru tratamentul pe termen scurt, exista o corelatie buna intre efectul antipertensiv si nivelul de activitate al enzimei de conversie din plasma. In cazul tratamentului cronic, scaderea tensionala nu este core­lata riguros cu micsorarea activitatii enzimei de conversie sau cu nivelul angiotensinei II. In aceasta situatie este posibil ca excesul de angiotensina I sa depaseasca capacitatea de inhibare a enzimei de conversie. La efectul antihipertensiv (AHT) poate contribui inhibarea unor SRA tisulare, ca si acumularea unor metaboliti vasodilatatori, care se formeaza, de asemenea, ca urmare a inhibarii enzimei de conversie.

          Enzima de conversie este identica cu o kininaza responsabila de de­gradarea si inactivarea bradikininei. Corespunzator IECA determina acu­mularea de bradikina si, prin intermediul acesteia, favorizeaza formarea de prostaglandina (prostaciclina, PGE). IECA modifica, de asemenea, functia secretorie a endoteliului vascular, crescand eliberarea de oxid azotic. Bradikinina, prostaglandinele si oxidul azotic contribuie la efectul vasodilata­tor-AHT si explica, probabil, eficacitatea IECA la hipertensivii cu nivel mic al reninei plasmatice. Bradikinina este responsabila si de unele efecte nedorite.

          IECA sunt eficace. Ele scad tensiunea arteriala la 37%-75% dintre bolnavi, cand sunt folosite ca medicatie unica, si la peste 90%, atunci cand sunt asociate cu diuretice. Sunt considerate ca medicatie de ales la hipertensivii batrani, la cei  cu insuficienta cardiaca (IC), nefropatie diabetica, boli cardiovasculare periferice, hipercolesterolemie, astm si alte boli pulmonare obstructive cronice, ca si la persoane care prezinta reactii  adverse importante la alte medicamente AHT.

          In HTA cu IC actiunea vasodilatatoare a IECA este avantajoasa atat pentru ca scade presiunea arteriala, cat si pentru ca pune inima in conditii de lucru mai bune prin micsorarea postsarcinii. In plus IECA sunt mai active decat alte antihipertensive privitor la efectul miocardoprotector-hipertrofia ventriculului stang (prezenta la 10-50% dintre hipertensivi ) este prevenita sau micsorata, dezvoltarea insuficientei cardiace este evitata sau intarziata. Administrati in perioada post-infarct miocardic IECA impiedica remodelarea ventriculului stang, scad frecventa altor infarcte si a episoadelor de angina instabila, micsoreaza riscul aritmiilor ventriculare si scad mortalitatea. Efectul miocardoprotector este atribuit indeosebi inhibarii SRA de la nivelul coronarelor si miocardului. In plus, este posibil sa intevina inhibarea sistemului simpatic, actiunea bradikininei si eliberarea locala de oxid azotic.

          IECA pot realiza beneficii semnificative la hipertensivii cu nefropatie diabetica. Functia renala, deteriorata in diabet prin cresterea presiunii intraglomerulare (probabil sub influenta angiotensinei II ), poate fi ameliorata ca urmare a dilatatiei arteriolei postglomerulare, care scade presiunea in glomeruli. Proteinuria poate fi redusa.

          IECA se folosesc fie ca medicatie unica, fie, deseori in asociatie cu alte AHT. Sunt indeosebi eficace asociatiile cu diuretice sau cu blocante ale canalelor calciului. In cazul schemei de tratment IECA-diuretice (de regula tiazidic), in afara sinergismului AHT marcat pot fi evitate unele efecte nedorite, prin utlizarea de doze mai mici si prin combaterea anumitor reactii adverse metabolice ale diureticelor. Asociatia cu hidralazina sau cu blocante este ceva mai putin eficace. Triterepia, asociind un IECA, un diuretic si un blocant beta-adrenergic sau un inhibitor simpatic prin actiune centrala, poate rezolva cazuri rebele de HTA severa.

2.5.   REACTII   ADVERSE   IECA

          IECA sunt in general bine suportati daca sunt folositi corect. Reactiile adverse obliga la oprirea tratamentului la mai putin de 5% din bolnavi.

          1. Tusea. Tusea seaca, persistenta este cel mai comun efect advers, cu o prevalenta de 5-20% la cei cu tratament de lunga durata cu IECA, ceva mai crescuta la pacientii cu IC congestiva. Este si cei mai frecvent motiv pentru oprirea tratamentului. Datorita faptului ca in IC tusea reprezinta o acuza frecventa, ea a fost relativ greu sesizata ca efect secundar al IECA. Frecventa tusei in cele doua studii SOLVD (de profilaxie si tratament) ca si in studiul VHEFT-2, a fost de 33%. La aproiximativ 3% din pacientii inclusi in studiul SAVE, tusea a determinat intreruperea tratamentului cu IECA.

          Tusea este uscata, iritativa, neproductiva, dar suparatoare si uneori este insotita de obstructie nazala, fiind atribuita excesului de bradikinina, prostaglandine si stimularii vagale. Ea este datorata unei sensibilizari crescute a reflexelor de tuse prin formarea sporita de bradikinina, prostaglandine si de inhibarea degradarii bradikininei endogene, ducand la acumularea de bradikinina si prostaglandine. Schimbarea IECA administrat initial, cu un altul reprezinta uneori o solutie. Unii pacienti raspund la reducerea dozei. Combinarea unor doze mici de IECA cu un blocant calcic (nifedipina) reduce tusea printr-un mecanism necunoscut. Cea mai buna solutie este insa inlocuirea IECA cu un antagonist al receptorului , cum este losartanul.

          Tusea este de doua ori mai frecventa la femei, este predominant nocturna, si poate asocia odinofagie sau shimbarea vocii, ceea ce poate sugera o origine laringeala. Sub tratament in cateva luni tusea se amelioreaza. Antiinflamatoarele nesteroidiene ( AINS ) reduc tusea dar diminua si efectul IECA si altereaza hemodinamica renala. Dupa oprirea tratamentului tusea dispare dupa cateva zile. De asemenea, la acesti pacienti losartanul poate fi o alternativa.

          2.Hipotensiunea. Exista riscul scaderii marcate a presiunii arteriale la inceputul tratamenrtului, mai ales dupa prima doza. Hipotensiunea si hipotensiunea ortostatica, care survin cu o frecventa de 0,5-5% (cifrele mai mari sunt valabile pentru captopril), sunt favorizate de tratamentul diuretic si dieta hiposodata, de hiperreninemie, de IR (indeosebi la batrini) si de hipertensiunea maligna.

          Hipotensiunea arteriala severa, simptomatica, este un efect de clasa ce apare mai ales la pacientii hipovolemici (tratament diuretic prealabil, restrictie de sare, pierderi digestive, renale sau prin transpiratii abundente). Efectul este potentat si de reducerea senzatiei de sete de catre IECA, senzatie dependenta de angiotensina II. Pentru a se evita aceasta reactie este necesar ca initial sa se administreze doze mici (1/4 -1/2 din doza obisnuita), educarea pacientului sa-si asigure o hidratare corespunzatoare, sa intrerupa IECA la aparitia diareei, a varsaturilor si sa se adreseze medicului curant. Dieta hiposodata si medicatia diuretica trebuie sa fie intrerupte cu 2-3 zile inaintea inceperii tratamentului. Atunci cand se asociaza diuretice, dozele acestora  trebuie sa fie mici : de exemplu 12,5 mg hidroclorotiazida /zi.

          Un raspuns initial cu hipotesiunea severa nu constituie o conraindicatie pentru tratamentul cu IECA, acesta putand fi reluat, cu ajustarea dozelor, dupa stabilizarea hemodinamica. La pacientii cu IC, cu hiponatremie severa, in tratament cu doze mari de diuretic sau dializa renala, hipotensiunea se poate asocia cu oligurie, azotemie, ce pot merge pana la IR acuta si chiar deces. De asemenea la pacientii cu stenoze critice coronariene, cerebrale etc. scaderea marcata a TA poate duce la precipitarea unui infarct miocardic acut sau a unui accident vascular cerebral. Intrucat efectul de prima doza se insoteste de o hipotensiune ortostatica importanta, se recomanda administrarea primei doze seara la culcare, si evitarea asocierii cu prazosin sau guanetidina care cresc mult frecventa accidentelor hipotensive.

          Pacientii cu cel mai mare risc de dezvolta cacest efect de " prima doza", sunt cei cu depletie de volum, bolnavii tratati anterior cu doze mari de diuretice, pacientii in virsta de 75 ani si cei care iau concomitent alte vasodilatatoare. De asemenea un risc mare de hipotensiune il au cei cu activitate crescuta a reninei plasmatice (sistem RAA activat). Cum insa masurarea activitatii reninei plasmatice nu este de uz curent, depistarea celor cu activitate reninica crescuta se face printr-o metoda orientativa: determinarea nivelului sodiului plasmatic. Astfel, pacientii cu un nivel sodic scazut (sub 134mEq/l) au activitate crescuta a reninei plasmatice si deci un risc sporit de hipotensiune.

          Hipotensiunea de "prima doza" poate fi evitata prin oprirea temporara (24-48h) a terapiei diuretice si prin folosirea unei doze test mici dintr-un IECA cu actiune rapida : 6,25mg captopril, urmata de 2 ore de monitorizare. Cresterea ulterioara a dozelor va fi efectuata gradat in zile sau saptamani.

          Pe parcursul tratamentului cu IECA pacientii cu IC pot sa prezinte in ortostatism simptome datorate hipotensiunii. In acest caz este necesara reducerea dozelor si uneori chiar intreruperea tratamentului. Daca au insa  o TA "de limita" dar nu sunt simptomatici in ortostatism, pot continua tratamentul.

          3. Insuficienta renala este foarte rara sub tratamentul cu IECA. Apare mai ales la pacientii cu IC severa (la care functia renala depinde de sistemul RAA), in cazul hipovolemiilor severe si la pacientii cu stenoza de artera renala uni- sau bilaterala. Cresteri ale valorilor creatininei si ureei se observa la 20% din pacientii cu HT renovasculara, cresteri care sunt de regula reversibile la intreruperea tratamentului. De aceea se recomanda ca dupa o saptamana de la inceperea tramentului cu un IECA sa se reevalueze si sa se monitorizeze functia renala si TA. Daca se inregistreaza o crestere a creatininemiei serice cu peste 1mg% se reevalueaza statusul volemic si doza de diuretic. In marea majoritate a cazurilor, dupa ce s-a corectat statusul volemic si s-a redus doza de diuretice, functia renala revine la normal. Trebuie verificat de asemenea, daca nu exista o medicatie concomitenta ce poate agrava functia renala.

          La pacientii cu IR cronica tratati cu IECA s-au observat cresteri moderate ale ureei si creatininei serice, revesibile la intreruperea tratamentului. Administrarea IECA la pacientii cu nefropatie glomerulara, mai ales in diabetul zaharat, reduce proteinuria si limiteaza progresia bolii. Rareori se instaleaza, consecutiv tratamentului cu IECA, o insuficienta renala ireversibila; aceasta se intampla in stenoza bilaterala de artera renala, care reprezinta de altfel o contraindicatie.

          La bolnavii cu stenoza renala bilaterala sau pe rinichi unic, la cei cu insuficienta cardiaca, la deshidratati sau sub tratament diuretic intensiv IECA pot creste creatininemia si provoaca ocazional fenomene de insuficienta renala functionala, reversibila. Insuficienta renala se datoreste probabil incapacitatii de a mentine filtrarea glomerulara in absenta controlului reglator exercitat de angiotensina, atunci cind exista tendinta de scadere a filtrarii. Pentru a evita insuficienta renala se recomanda folosirea de doze,  supravegherea functiei rinichiului in prezenta conditiilor favorizante si intreruperea medicatiei atunci cand functia renala se deterioreaza. Proteinuria semnalata sub tratamentul cu IECA poate fi corelata nu numai cu medicamentul dar si cu HTA.

          Bolile renale unilaterale cu valori crescute ale creatininemiei serice pot de asemenea sa se asocieze, in cursul tratamentului cu IECA, cu un raspuns hipotensor excesiv insotit de oligurie si/sau azotemie. Aceste cazuri impun o supraveghere mai atenta si adaptarea dozelor de IECA. 

4. Hiperkaliemia. Uneori IECA pot fi cauza de hiperkaliemie, in legatura cu micsorarea secretiei de aldosteron; acest dezechilibru este favorizat de restrictia marcata de sodiu, insuficienta cardiaca, diabet, ca si de asocierea (in mod inadecvat) de diuretice care economisesc potasiu (spironolactona, triamteren, amilorid), saruri de potasiu si antiinflamatorii nesteroidiene. De aceea controlul valorilor potasiului seric trebuie facut la intervale mai scurte de timp (3-4 saptamani). In schimb asocierea furosemidului reduce riscul de hiperkaliemie.

Hiperkaliemia cu cresteri ale  de peste 5,7 mEq/l, este intalnita la aproximativ 1% din pacientii hipertensivi tratati cu IECA si este rareori o cauza de intrerupere a tratamentului (0,28%). La pacientii cu insuficienta cardiaca hiperkaliemia este mai frecventa 3,8%, dar nu constituie o cauza de intrerupere a tratamentului.

5. Angioedemul desi apare rar, incidenta sub 0,1%, este de luat in considerare pentru ca pune in pericol viata si deoarece nu se cunosc metode de prevenire, de aceea se impune oprirea imediata a tratamentului. Poate interesa fata, buzele, extremitatile, limba, glota sau laringele. Angioedemul care cuprinde limba, glota si faringele poate fi fatal prin obstructia cailor respiratorii. Mecanismul se bazeaza pe formarea de bradikinina, iar remediul consta in administrare subcutana de adrenalina. Pacientii cu istoric de angioedem nelegat de IECA pot prezenta un risc crescut.

6. Efecte secundare in sarcina. Toti IECA sunt contraindicati in sarcina deoarece produc embriopatii si chiart moartea fetusului mai ales in trimestrul al II-lea si al III-lea.

7. Tulburarile de gust (disgeuzie), constind din gust metalic, reducerea  sau absenta discriminarii gustului sunt mai frecvente in primele 3 luni de tratament, pentru dozele mari si la bolnavii cu insuficienta renala.

          8.Reactii cutanate sub forma de eruptii cutanate, obisnuit maculopapulare, pruriginoadse pot apare precoce sau tardiv, se pot dezvolta in prima luna de tratament fiind de regula minore si disparand la continuarea sau la intreruperea tratamentului. Ele sunt dependente de doza si au fost atribuite bradikininei; este posibil si un mecanism alergic.

          9. Reactii adverse hematologice survin foarte rar, dar pot fi de mare graviatate. Au fost semnalate neutropenie (mai ales in primele 3 luni de tratament), leucopenie si, exceptional, anemie plastica. Insuficienta renala, colagenozele   (lupus eritematos diseminat, sclerodermie), bolile hematologice si medicatia imunodepresiva sunt factori favorizanti.

          10. Insuficienta hepatica este foarte rar asociata cu IECA, cu un sindrom ce debuteaza cu icter colestatic si uneori progreseaza spre necroza hepatica fulminanta si exitus. Aparitia icterului sau cresterea marcata a enzimelor hepatice impun intreruperea tratamentului.

          11. Reactiile specifice au fost descrise mai ales la captopril si sunt atribuite gruparii -SH. Cel mai frecvent apare  pierderea sau alterarea gustului. Neutropenia, agranulocitoza, leziunile renale glomerulare au fost descrise la doze mari (>150 mg captopril/zi), in prezenta unor afectiuni preexistente, de exemplu colagenoze, sau in cazul asocierii cu medicamente imunosupresive sau cu potential netropeniant. Ocazional pot aparea fenomene nedorite centrale-oboseala, stare de excitatie si reactii depresive.  

2.6.   CONTRAINDICATII   ALE   IECA

1.     Hipersensibilitate la IECA.

2.     Antecedente de angioedem la  tratament cu IECA.

3.     Afectiuni cardiace: stenoza aortica, stenoza mitrala severa, hipertrofie miocardica, cardiomiopatie hipertrofica obstructiva, pericardita obstructiva, HT pulmonara din cordul pulmonar cronic si din cardiopatii congenitale. In aceste conditii IECA nu au eficienta dar pot produce hTA severe.

4.     Sarcina : toti IECA pot avea efect embriopatic precum si risc de hipotensiune si insuficienta renala la fat; riscul este maxim in trimestrul al II-lea si al III-lea.

5.     Hipotensiunea preexistenta cu valori ale TAS>=90mm Hg. Sub tratament cu IECA valori ale TAS de 85-95mm Hg sunt bine tolerate si nu constituie contraindicatii de tratament. Hipotensiunea simptomatica la doze minime de IECA la pacienti echilibrati volemic constituie un element de prognostic defavorabil.

6.     Stenoza bilaterala de artera renala trebuie respectata la pacientii la care doze mici de IECA produc hTA severe si insuficienta renala. Administrarea IECA se va face cu prudenta la bolnavii cu insuficienta renala cronica in stadiul predialitic intrucat aceste droguri pot scadea filtrarea glomerulara si pot agrava gradul retentiei azotate.

7.     Insuficienta renala cu o creatininemie mai mare de 3mg%, sub tratament diuretic (contraindicatie relativa).

8.     Boli autoimune.

2.7.   INTERACTIUNEA   IECA   CU   ALTE   DROGURI

1.     Agonisti ai morfinei. Prin aceasta asociere creste efectul hipotensor

si apare riscul de hTA ortostatica. Trebuie supravegheata TA.

2.     Blocante. Prin aceasta asociere poate apare o sumare a efectelor

antihipertensive (AHT). Este necesara reducerea dozelor subtantelor asociate. Blocantul stimuleaza SRAA si IECA are efect invers, deci aceasta asociatie poate fi benefica.

          3. Blocanti. Asocierea cu IECA este inca insuficient evaluata. Pe datele existente se pare ca efectul hipotensor atit al IECA cit si al blocantului se amplifica semnificativ dar in acelasi timp creste riscul hipotensiunii de prima doza si de ortostatism (Marwood si colab.).

          4.Simpatomimetice. Efectele AHT ale IECA pot fi reduse in cursul utilizarii concomitente a simpatomimeticului. Trebuie supravegheata TA.

          5.Allopurinol si inrudite. S-au descris mai multe cazuri de sindrom Stevens-Johnson, destul de grave, concomitenta a celor doua substante. Cauza exacta a acestor interactiuni nu se cunoaste, dar se pare ca IECA are efecte hipersensibilizante puternice atunci cand este utilizat in monoterapie.

          6. Amfetamina. Apare un antagonism al efectului antihipertensor al IECA.

          7. Antiacide per os si carbune activat. Semnificatia clinica a acestei interactiuni este incerta. Antiacidele si carbunele activat pot scadea absorbtia digestiva  a captoprilului cu aproximativ 30% si pot modifica si biodisponibilitatea. Nu s-au descris astfel de interactiuni si pentru alti inhibitori ai enzimei de conversie.

8. Antidepresive triciclice si inrudite. Poate apare cresterea efectelor hipotensoare prin disocierea acestor doua substante cu risc de hTA ortostatica. Trebuie supravegheata TA.

          9. Antidiabetice -IECA majoreaza efectul hipoglicemiant atat al insulinei cat si al antibioticelor orale printr-un mecanism inca necunoscut Se sugereaza o ameliorare a tolerantei la glucoza a diabeticelor sub influenta IECA (Ghidul national francez de prescriptii medicale).

                                   --IECA pot creste efectul hipoglicemiant al medicamentelor antidiabetice ( trebuie supravegheata glicemia).

          10. AHT vasodilatatoare. Apare sumarea efectelor ale celor doua substante. Este stimulat SRAA de catre AHT vasodilatatoare. Cum IECA are efect invers, asociatia este benefica. Trebuie supravegheata TA.

          11.AINS.    - Aspirina in doza crescuta, nu in doza antiagreganta, poate de asemenea sa interfereze  cu efectele hemodinamice ale IECA.

                     - AINS reduc efectul hipotensor al IECA dar si a celorlalte hipotensoare probabil prin inhibarea sintezei de prostaglandine vasodilatatoare (indometacin) si prin retentie hidrosalina. Aceasta actiune pare mai importanta la indometacin decat la celelalte reprezentante ale grupului. Asocierea dintre enalapril si indometacin amplifica efectul antiproteinuric al celor doua droguri dar in acelasi timp accentueaza efectul de reducere al filtrarii glomerulare la bolnavii cu nefropatii glomerulare primitive (Schiller si colab.). Asocierea dozelor zilnice mici de aspirina cu enalaprilul reduce de asemenea efectul vasodilatator al IECA dar in acelasi timp impiedica enalaprilul sa amelioreze presiunile de umplere ale ventriculului stang (Hall si colab.).Trebuie supravegheata TA.

          12. Azatioprina. Utilizarea lor concomitenta poate determina leucopenie. Trebuie monitorizata leucograma.

13. Baclofen. Apare cresterea efectelor hipotensive ale celor doua substante. Trebuie adaptate dozele si supravegheata TA

          14. Benzamide. Apare potentarea efectului AHT al IECA de catre benzamida, cu risc de hTA.

          15. Blocanti. Aceasta combinatie a fost larg utilizata in tratamentul HTA cu toate ca teoretic nu este ideala, ambii agentii avand actiune antireninica.

Postinfarct insa, aceasta asociere este benefica deoarece se sumeaza efectele protective ale celor doua tipuri de agenti medicamentosi. Mortalitatea postinfarct s-a redus atunci cand la tratamentul blocant s-a asociat captoprilul. Conceptul, ca la pacientii  cu infarct miocardic si disfunctie ventriculara stanga este recomandata asocierea blocant-IECA, castiga tot mai mult teren. Singura interactiune farmacocinetica negativa posibila este hTA excesiva.

16. Simpatomimetice. Efectele AHT ale IECA pot fi reduse in timpul utilizarii concomitente a simpatomimeticelor. Trebuie supravegheata TA.

17. Biguanide. Asociatia poate antrena, in mod exceptional, o hipoglicemie. IECA creste sensibilitatea la glucoza si scade productia sa hepatica. Trebuie supravegheata glicemia.

18. Blocanti de calciu. Reprezinta o asociere mult folosita in tratamentul HTA datorita mecanismelor diferite de reducere a valorilor tensionale si caracterului neutru din punct de vedere metabolic. Mai mult, nifedipina poate atenua tusea indusa de IECA.

 Blocantii de calciu tind sa creasca reninemia, secundar vasodilatatiei periferice, efectul diuretic si natriu-uretic potentand astfel efectul hipotensor al IECA. Pe de alta parte IECA reduc efectul hipotensor al dihidropiridinelor. Asocierea captopril / enalapril-verapamil prezinta un efect antiproteinuric mai pronuntat decat fiecare din cele doua droguri in tratamentul proteinuriei din nefropatia diabetica. In general asocierea IECA si blocant de calciu (nu grupul dihidroprirdine) ar reduce rata degradarii functiei renale la bonavii cu nefropatie diabetica (Lash si colab.). Studiile efectuate pe animale de experinta sugereaza un cumul benefic de efecte al celor doua grupuri de droguri asupra peretilor vasculari, in sensul cresterii compliantei peretilor vasculari si reducerii aterosclerozei experimental induse (Evequoz si colab.).

19. Butirofenone. Apare potetarea efectului AHT al IECA cu risc de hTA. Trebuie supravegheata TA.

20. Catecolamine. Enalaprilul scade nivelul catecolaminelor circulante plasmatice si turn over-ul catecolaminelor tisulare din creier.

21. Ciclosporina. Prin aceasta asociatie apare cresterea riscului de hiperkaliemie. Trebuie supravegheata ionograma. S-au descris si cazuri de oligurie la pacientii tratati cu aceste doua substante.

22. Clozapina si olanzapina. Apare  potentarea efectului AHT al IECA cu risc de hTA. Este necesara supraveherea TA.

23. Corticosteroizi. Scad efectul antihipertensiv prin retentie hidrosodata.

24. Dextropropoxifen. Prin aceasta asociere pot creste efectele hipotensoare ale celor doua substante, cu cresterea riscului hTA ortostatice. Trebuie supravegheata TA.

25. Digoxin. Reprezinta o asociere medicamentoasa mult utilizata in tratamentul insuficientei cardiace, cu efecte hemodinamice superioare monoterapiei cu fiecare din aceste medicamente.

Asocierea IECA-digoxin nu duce la cumul al digoxinului decat indirect prin reducerea filtrarii glomerulare.

26. Diuretice. Reprezinta o combinatie utila cu efecte aditive si complementare. Diureza sodica indusa de tiazide sensibilizeaza efectul hipotensor al IECA. Blocantii enzimei de conversie, la randul lor, se opun vasoconstrictiei datorate eliberarii de renina indusa de diuretice. In plus, in tratamentul combinat pot fi utilizate doze mici din fiecare tip de medicamente. Aceasta asociere reface sensibilitatea bolnavilor de rasa neagra la IECA. Se scot insa din discutie diuretice care economisesc potasiul.

In realitate, din punctul de

Este preferabila asocierea diuretic-IECA fata de dublarea dozei de inhibitor. Asocierea terapeutica este benefica si pentru tratamentul insuficientei cardiace intrucat creste efectul natriu-uretic al diureticului, si permite utilizarea unor doze mai mici de IECA cu evitarea efectului de hTA ortostatica. Asocierea IECA-diuretic tiazidic are de asemenea avantajul evitarii hipokaliemiei precum si, in parte  a efectului hiperuricemiant al diureticului tiazidic.

S-au descris insa si dezavantaje in cursul terapiei combinate diuretic-IECA. In formele severe de insuficienta cardiaca la asocierea diuretic de ansa-enalapril au fost descrise reduceri ale filtrarii glomerulare si cresteri ale retentiei azotate. Asocierea IECA-diuretic economisitor de potasiu (sau suplinirea a aportului de potasiu) prezinta risc de hiperkaliemie.

Opie L.H. recomanda atentia in asocierea dintre captopril si furosemid intrucat se citeaza cazuri in care captoprilul inhiba efectul diuretic al furosemidului. Daca insa la aceasta combinatie se asociaza spironolactona efectul inhibitor dispare.

Exista risc de hTA si /sau de insuficienta renala in caz de depletie hidrosalina preexistenta. Trebuie supravegheata functia renala si creatininemia in primele doua saptamani de tratament cu IECA.

27. Diuretice care economisesc potasiu. Apare un risc de hTA posturala severa in caz de hiponatremie asociata preexistenta. Cand bolnavul ia deja un diuretic care economiseste potasiul, atunci se incepe progresiv tratamentul cu IECA. Pe de alta parte, poate creste nivelul kaliemiei (uneori cu potential letal) prin aceasta asociere. Poate apare si insuficienta renala severa la bolnavii cu stenoza arterei renale. In aceste cazuri trebuie scazuta doza de IECA sau trebuie evitata asociatia.

28. Diuretice hipokaliemiante. Apare un risc de hTA posturala severa si insuficienta renala acuta in caz de hiponatremie. Cand bolnavul este deja sub un tratament cu un diuretic, tratamentul cu IECA se incepe progresiv. Poate apare rareori si hipokaliemie. Exista un risc de insuficienta renala acuta cu stenoza arterei renale. Trebuie redusa doza IECA.

29. Estrogeni si contraceptive estroprogestative. Hormonii steroidieni utilizati in asociatii contraceptive pot initia sau exacerba o HTA. Estrogenii au efect de crestere a reninei plasmatice. Aceasta asociatie trebuie evitata, sau se monitorizeaza TA.

30. Fenfluramina si inrudite. In utilizare cronica fenfluramina are un efect usor hipotensiv. Trebuie supravegheata regulat TA.

31. Fenotiazine. Apare potentarea efectului AHT al IECA cu risc de hTA. Trebuie supravegheata TA.

32. Furosemid si inrudite. Apare un risc de hTA posturala severa si insuficienta renala acuta in caz de hiponatremie. Cand bolnavul este deja sub tratament cu un diuretic, tratamentul cu IECA se incepe progresiv. Exista un risc de insuficinta renala acuta cu stenoza arterei renale. Trebuie redusa doza IECA.

33. Glicozide cardiotonice. Captoprilul creste nivelurile serice ale digoxinei cu aproximativ 20-25%. Sunt reduse filtrarea glomerulara si secretia tubulara a digoxinei. Trebuie adaptata posologia digoxinei.

34. Glucocorticoizi. Apare scaderea efectului AHT al IECA prin retentia hidrosalina determinata de glucocorticoid. Trebuie supravegheata TA.

35. Imunosupresoare sau medicamente cu potential leucopeniant (mai ales asociate cu captprilul.).

36. Indometacin si inrudite. Apare scaderea efectului AHT al IECA prin inhibarea de catre indometacin si inrudite a sintezei prostaglandinelor implicate in excretia renala de sodiu si cu efect vasodilatator. Trebuie supravegheata TA.

37. Inhibitori ai HMG-CoA reductazei. Rareori poate apare hiperkaliemie mai ales la bolnavii predispusi (cu insuficienta renala cronica, nefropatie diabetica). Trebuie supravegheata kaliemia si adaptata posologia.

38. Insuline. Asociatia poate antrena, in mod exceptional, o hipoglicemie. IECA creste sensibilitatea la glucoza si scade productia sa hepatica, deci amelioreaza toleranta la glucoza, cu scaderea nevoilor de insulina. Trebuie supravegheata glicemia.

39. Isoxsuprina. Efectele AHT ale IECA prin utilizarea concomitenta a isoxsuprinei. Trebuie supravegheata TA.

40. Litiu. Apare cresterea nivelurilor serice ale litiului, putandu-se ajunge pana la sindrom confuzional, ataxie, confuzie, ceea ce semnaleaza supradozarea datorita scaderii excretiei renale de litiu. Acest efect se poate datora actiunii natriu-uretice a IECA. Asociatia nu este indicata.

41. Metil dopa. Apare un risc de hTA ortostatica prin aceasta asociatie. Trebuie ajustate posologiile celor doua substante, in sensul reducerii lor.

42. Mineralocorticoizi. Apare scaderea efectului AHT al IECA prin retentia hidrosalina deteminata de mineralocorticoid. Trebuie supravegheata TA.

43. Neurolepitce diverse. Apare potentarea efectului AHT al IECA cu risc de hTA si risc crescut de hTA ortostatica. Trebuie supravegheata TA.

44. Nitrati. Asocierea este benefica si in plus exista uneori riscul instalarii tolerantei la acestia din urma.

45. Pirazoli. Apare scaderea efectului AHT al IECA prin inhibarea de catre derivatul pirazolic al sintezei prostaglandinelor implicate in excretia renala de sodiu si cu efect vasodilatator. In plus, aceasta din urma produce o retentia hidrosalina care accentueaza efectul hipertensor. Trebuie supravegheata TA.

46. Potasiul. Exista un risc de hiperkaliemie, mai ales in urma unei insuficiente renale, care poate fi scazuta prin reducerea dozei de potasiu sau prin administrarea de sodiu cu o saptamana inaintea inceperii tratamentului cu IECA. Acest fapt se datoreaza unui efect de reducere a aldosteronemiei de catre marea majoritate a acestora din urma. Asociatia nu este indicata.

47. Probenecidul. Scade clearence-ul renal al captoprilului si ii creste concentratia plasmatica (nu sunt date semnificative clinic).

48. Procarbazina. Exista un risc de efect aditiv hipotensor intre cele doua substante si o sinergie asupra activitatii depresoare pe SNC. Trebuie supravegheata TA.

49. Progestative si inrudite. Hormonii steroidieni utilizati in asociatii contraceptive pot initia sau exacerba o HTA. Aceasta asociatie trebuie evitata sau se monitorizeaza TA.

50. Rifampicina. Rifampicina prin efectul sau inductor enzimatic hepatic, poate creste clearence-ul metabolic al IECA. Aceasta interactiune a fost descrisa pentru enalapril, dar este posibil sa fie implicat si alt IECA. Trebuie supravegheata TA.   

51. Salicilati. Apare scaderea efectului AHT al IECA prin inhibarea de catre salicilati a sintezei prostaglandinelor implicate in excretia renala de sodiu si cu efect vasodilatator. Trebuie supravegheata TA.

52. Sulfamide hipoglicemiante. Asociatia poate antrena, in mod exceptional, o hipoglicemie. IECA creste sensibilitatea la glucoza si scade productia sa hepatica, deci amelioreaza toleranta la glucoza. Trebuie supravegheata glicemia.

53. Tetracosactid. Apare scaderea efectului AHT al IEAC prin retentia hidrosalina determinata de tetracosactid. Trebuie supravegheata TA.